监测中心静脉压指导治疗急性循环衰竭——放弃还是坚持
急性循环衰竭(acute circulatory failure，ACF)是指由于失血、细菌感染等多种原因引起的急性循环系统功能障碍，临床上主要表现为心功能异常、有效循环容量减少及外周血管阻力的改变，且常常导致多器官功能衰竭，是造成患者死亡的主要原因。中心静脉压(central venous pressure，CVP) 是上腔静脉和下腔静脉进入右心房的压力，主要反映右心前负荷，并间接反映体内血容量、静脉回流量、右心室充盈压和右心功能，在临床上指导危重症患者器官功能保护方面具有重要意义，是血流动力学监测中最常用的参数之一。然而，当CVP应用于指导治疗ACF时，在液体管理、预测容量状态和判断容量反应性等方面是有较多争议的。当前有研究指出脉搏指示连续心输出量监测(pulse indicator continuous cardiac output，PiCCO)、无创超声心排血量监测等在指导ACF治疗中更具优势。因此在ACF治疗过程中仍坚持或放弃将CVP列为有效的血流动力学评估指标成为争议话题，本文就此予以讨论和叙述。
1 CVP工作原理
1.1 CVP的概念
CVP测定是通过侵入性中心静脉穿刺术，置入中心静脉导管(导管顶端位于上、下腔静脉或右心房，平卧时位于腋中线第四肋间水平)并连接压力传感器，将信号实时传输至心电监护仪，实现对患者CVP进行连续、动态监测。临床上所测得的CVP主要由四部分组成：右心室充盈压，即血液进入心室，由内而外迫使心室扩张的压力；静脉内壁压，即静脉内容量产生的压力；静脉外壁压，即静脉收缩压和张力；静脉毛细血管压。因此CVP是对血容量、右心功能与血管张力的综合评价，反映的是右心压力的现状，而不仅仅反映右心的前负荷。因为不同年龄段血流动力学的差异，理论上CVP的正常范围在不同年龄段是不相同的。有研究利用超声诊断仪对100例正常新生儿的左右心功能进行监测，根据胎龄分成三组(胎龄28～31＋6、32～36＋6、37～41＋6周)，发现右心室收缩功能、舒张功能随胎龄增加而增加，且与出生体重呈正相关，这意味着不同胎龄和出生体重的新生儿在早期CVP监测中，CVP的正常范围不能一概而论。而且婴幼儿血流动力学较成人有明显不同。Burnard和James研究指出，新生儿的右心房压力与出生时间相关，右心房压力在出生4 h内逐渐上升。同样，张家杰等对50名新生儿进行生后连续7 d的CVP监测，发现CVP在初期(48 h内)轻度上升、随后下降，生后1～7 d CVP(cmH2O，1 cmH2O＝0.098 kPa)平均值分别为3.94±0.91、4.26±0.82、4.12±0.74、3.93±0.86、3.63±0.88、3.54±0.94、3.10±0.78、3.91±0.89。因为婴幼儿血流动力学存在诸多影响因素，目前暂无可靠的根据年龄分层的正常CVP范围。
1.2 CVP应用理论基础
1.2.1 CVP与心排出量的关系
心脏的前负荷是指心肌开始收缩时的初始长度，当把心脏看成一个从右心房流入、从主动脉瓣流出的整体时，前负荷可以看作是右心室舒张末的压力。由于不能直接测量心肌长度，而且在心功能正常时，舒张期的大静脉、右心房和右心室之间的阻力是微不足道的，因此应用CVP可以很好地评估右心室舒张末压。正常情况下，静脉回流量与心搏出量是相等的，即在心功能正常的情况下，增加CVP，心搏出量也应该同等地增加。孙云飞研究证实，给予96例重症感染性休克或多发伤低血容量休克患者输注250～500 ml羟乙基淀粉后，无论是否存在容量负荷试验阳性反应，其CVP变化的差异存在统计学意义(P<0.05)。但是2008年Marik等通过荟萃分析发现，CVP与心脏指数或每搏输出量指数之间的相关性差，同时Sasai等观察发现，CVP与左心室舒张末期内径、左房内径、三尖瓣反流的压力梯度之间并无显著相关性。
根据Frank-Starling机制，输出量与心脏前负荷之间的关系不是线性的，可分为两部分：在初始上升分支中，每搏输出量取决于前负荷，如果增加CVP，则每搏输出量和心输出量显著增加；当心功能曲线处于平台期时，CVP增加，心输出量及每搏输出量不会增加，反而会导致组织器官水肿，组织灌注无明显改善。由此说明在根据CVP判断心排出量时，首先需要明确心功能曲线处于哪一时期，一旦出现变化，是符合Frank-Starling机制中的哪个部分；其次，Frank-Starling机制研究的基础是离体心脏的研究，而在完整的循环中，CVP是心功能和静脉回流相互作用决定的，当心脏不需要过度扩张就能泵血时，CVP变化较小。因此，既然CVP并不能精确评估心脏的前负荷，是否还可以利用CVP来判断心排出量？
张晓慧等通过给予39例感染性休克患者30 min内静滴500 ml晶体液，并在补液前后分别检测CVP，应用外周动脉压心排量监测技术测得每搏输出量(stroke volume，SV)，根据SV是否增加超过15%将患者分为有反应组和无反应组，结果提示：△CVP与△SV呈显著负相关性(r＝－0.654，P＝0.038)，且当给予一定的容量负荷后△CVP≤2.5 cmH2O提示容量反应良好。帅维正等对机械通气患者进行容量反应性研究发现，100 ml的小剂量液体即可预测容量反应性。但是，周晓芬等通过比较52例患者容量复苏前后△CVP与心搏出指数变化率认为：CVP受影响因素多，如果患者处于机械通气、心室顺应性下降、胸内压力和腹腔压力变化等情况下，△CVP与心搏出指数变化率无明显相关性(r＝0.057，P＝0.689)。上述研究提示：判断容量反应性建议先用小剂量容量负荷试验，如果随着心排血量的增加，CVP的变化很小，表明补液是有益的。反之，当心排血量变化不大，而CVP增加幅度大，说明机体对液体的耐受性差，输液应该立即停止。同时，需要注意不同因素对CVP的影响。
1.2.2 CVP与静脉回流关系
静脉回流是依据压力梯度驱动血流从静脉回到右心房，其影响因素包括平均体循环充盈压(mean circulatory filling pressure，Pms)、右心房压(right atrial pressure，Pra)、静脉血管内血容量、静脉血管张力，其中主要由Pms与Pra的压力差驱动血液回流。Guyton的静脉回流理论认为，所有的器官血流最终流入共同腔静脉，而血管内Pms差别不大，因此静脉回流可以理解是由Pms与CVP之间产生的压力梯度来决定。姜春峰和蔡立卿研究发现，通过二维多普勒超声检测，Pra升高者(≥8 mmHg)的股总静脉最小平均血流速度显著低于Pra正常(<8 mmHg)者，Pra升高者股总静脉的搏动指数显著高于后者，右房压力增高者的最小血流速度与右房压力呈弱的负相关(r＝－0.4760, P＝0.05)。据此可以认为：CVP增高可引起压力梯度(Pms-CVP)降低，静脉回流减少，重要器官淤血、水肿，阻碍脏器功能的恢复，最终影响临床治疗。2018年JAMA Pediatrics发表的一篇大型Meta分析显示，液体过负荷增加院内病死率(OR＝4.34)，每增加1%液体过负荷可导致病死率增加6%(n＝3 200，OR＝1.06)，且液体过负荷引起机械通气时间延长超过48 h(n＝631，OR＝2.14)、增加急性肾损伤的发生率(n＝1 833，OR＝2.36)。总之，液体超负荷引发CVP和静脉回流量之间的恶性循环，导致脏器功能障碍，最终影响临床治疗结果，CVP的重要作用由此显现。
2 CVP指导ACF治疗的价值
ACF的微循环变化可分为缺血期、淤血期、衰竭期，对此2013年Vincent和De Backer提出ACF治疗的SOSD原则，其将治疗分为4个阶段：(1)急救(salvage)：治疗目标为最大限度地维持生命体征稳定，保证血压、心率以及心输出量在正常或安全范围，以抢救患者生命；(2)优化调整(optimization)：治疗目标为增加细胞氧供；(3)稳定(stabilization)：治疗目标为防治器官功能障碍，即使在血流动力学稳定后仍应注意器官血流灌注；(4)降阶治疗(de-escalation)：治疗目标为撤离血管活性药物，应用利尿剂或肾脏替代疗法调整容量，达到液体负平衡，恢复内环境稳定。
2.1 急救阶段的CVP应用价值
ACF早期微循环障碍主要表现为缺血缺氧，其原因主要是全身小血管持续收缩，血液主要通过直接通路或动静脉短路回流，组织灌流明显减少。因此，积极有效的液体复苏是急救阶段最为关键的治疗。
2014年中国医学会麻醉分会在关于CVP的专家共识中提出可将CVP作为反映血容量的指标，CVP正常范围为5～12 cmH2O，<5 cmH2O表示循环容量不足。胡蓬勃等利用B超测量颈内静脉横断面积时发现，血容量不足者，CVP低于正常范围，且颈内静脉横断面积与CVP在一定范围内存在正比关系。同时汪志刚等研究显示，CVP与红细胞参数(红细胞计数、血红蛋白、红细胞比容)等有良好的相关性，CVP<8 cmH2O组的红细胞参数较CVP 8～10 cmH2O组和CVP>10 cmH2O组升高(均P<0.01)，且Hb>105 g/L时扩容输液可导致CVP明显升高。
但是，CVP能否直接准确地反映血容量情况受到质疑。首先，CVP数值存在个体差异性，Chow等研究提示，致死性血容量减少动物的CVP可能是正常的。其次，CVP对血容量的反映具有滞后性。朱志军等采用犬主动性放血模型比较右室舒张末容积指数(right ventricular end-diastolic volume index，RVEDVI)和CVP反映体内血容量状态的价值，结果显示，放血10%时，RVEDVI已明显减小[(48.58±9.76)ml/m2比(65.88±8.84)ml/m2，P<0.01]，且放血量越多，RVEDVI越低；但CVP的类似变化，要在放血量达到30%时才有明显差异。综前所述，在ACF早期，低CVP与低血容量存在一定相关性，以此作为监测指标之一，可以指导液体复苏治疗。
2.2 优化调整阶段的CVP应用价值
2001年，Rivers等提出早期目标导向治疗(early goal directed therapy，EGDT)，要求通过积极的液体复苏，在6 h内达到CVP 8～12 cmH2O，平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)≥65 mmHg，尿量≥0.5 ml/(kg·h)，中心静脉血氧饱和度≥70%，认为EGDT可显著降低住院患者病死率(30.5%比46.5%，P<0.01)。但随后进行的一项美国多中心研究指出(Protocolized Care for Early Septic Shock，ProCESS)：EGDT并不能降低脓毒症患者的60 d病死率(21.0%比18.9%，P>0.01)；另一项澳大利亚的研究(Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation，ARISE)也表明EGDT不能改变患者的90 d病死率(18.6%比18.8%，P>0.01)。但是这两项研究并不是对EGDT的全盘否定，恰好相反，更加证实了早期治疗的可行性和有效性。无论是在ProCESS还是ARISE的试验中，EGDT治疗组和常规治疗组都主张早期液体复苏，早期使用抗生素。在ARISE试验中，虽然两组6 h的复苏液体量有差距(1 964±1 415)ml比(1 713±1 401)ml，P<0.001)，但考虑样本量大，差异很容易体现，而且两组最终复苏液体量并没有明显区别[(34.6±19.4)ml/kg比(34.7±20.1)ml/kg]，抗生素应用时间差异也无统计学意义(70 min比67 min)。所以最为关键的就是早期治疗中的监测评估。那么我们需要重点评估什么呢？Kelm等针对EGDT治疗脓毒症的回顾性队列研究发现：67%患者在治疗第一天出现液体超负荷，且48%患者的液体超负荷持续到第三天，由此推断认为，超负荷液体导致机体组织间隙水肿造成多脏器功能损伤，增加病死率，EGDT的疗效可能与液体超负荷密切相关。
2.3 稳定阶段CVP应用价值
在液体复苏治疗后，虽然宏观血流动力学指标(如心率、MAP、CVP、胸腔内血容量指数等)可恢复正常，但不少患者仍会出现多器官功能衰竭，Dubin等认为这归咎于微循环灌流量不足，即宏观血流动力学的稳定不一定意味着微循环的血流动力学稳定、器官功能的恢复以及脓毒症患者存活率的提高。张泓等通过旁流暗视野成像仪监测舌下微循环发现：EGDT治疗后，生存组和死亡组宏观血流动力学指标均明显改善，但与治疗前相比，生存组微循环血流指数(microcirculatory flow index，MFI)和微血管密度指标(灌注血管密度、灌注血管比例)明显改善，而死亡组微循环指标改善不明显。因此防治器官功能障碍，维持微循环灌流量是稳定阶段治疗的重中之重。虽然CVP作为宏观血流动力学指标，在反映微循环灌注情况上作用有限，但是仍有不少研究证明二者存在相关性。杨玉亭等通过复制家兔急性右心衰模型发现，CVP增高，肠系膜微循环血管袢数、输入支和输出支管径、输入支和输出支流速均减小。因为器官血流灌注主要取决于循环动静脉两侧的压力，即脏器血流的整体驱动力是由MAP与CVP之差决定，增加CVP可降低MAP-CVP梯度，从而减少毛细血管和器官的血流，引起缺血缺氧，使微血管内皮细胞肿胀、微血管壁通透性升高，进一步将导致器官功能障碍。
Mohamedali等将MAP-CVP作为预测早期右心衰的指标，指出在置入左心室辅助装置的患者中，MAP/CVP <7.5组比MAP/CVP>7.5组更有可能发生早期右心衰(44% 比23%，P＝0.001)。同时Vellinga等研究发现，在MAP-CVP和心输出量差异无统计学意义的患者中，高CVP(CVP>12 cmH2O)者微血管流动指数(MFI)<2.6(ESICM共识指出MFI正常临界值>2.9)，可见CVP越高，越不利于器官血流灌注。Bellomo认为，如果MAP在器官的自动调节范围内，则CVP是毛细血管血流主要的决定因素。因此在稳定阶段建议在维持宏观血流动力学指标稳定的同时，维持较低水平CVP，改善微循环灌注。目前在临床一般将CVP<5 cmH2O称为低中心静脉压，但这个定义尚无统一标准，有研究报道，CVP低至0～4 cmH2O水平，不会导致显著的全身低血压。
2.4 降阶梯治疗阶段CVP应用价值
姚波等通过分析105例感染性休克患者7 d液体净平衡量的变化，发现存活组累积液体负平衡量随时间增多而增多，而死亡组累积液体平衡量呈正值，而且第7天累积净平衡量与生存时间的负相关性最强(r＝－0.278，P＝0.006)。可见在降阶梯治疗阶段除了逐步撤离血管活性药物，还需要维持液体负平衡，恢复内环境稳定。那么，我们是否可以通过控制CVP水平实现患者液体负平衡的目标？
尹娅红和姚艳绒对84例静脉应用利尿剂(甘露醇组、呋塞米组、甘露醇联合呋塞米组)患者的CVP变化进行研究，结果提示，速尿组CVP下降最为明显，且30 min至1 h下降最多，而甘露醇组前15 min CVP上升最快，1 h后开始下降，用药2 h后CVP与用药前差距不明显。但是该试验存在局限性，样本较少且未统计患者出入量。值得探讨的是：目前尚无研究论证降阶梯治疗阶段是否存在"最佳"液体负平衡水平，以及"最佳"液体负平衡水平与CVP的关系。但是在充分考虑个体差异情况下，大多数研究指出，降阶梯治疗阶段中控制较低水平的CVP对患者是有益的。
3 CVP局限性
3.1 CVP的影响因素过多
CVP除了受心脏功能、血容量和血管张力影响外，还受许多外部因素的干扰，如机械通气、标准零点、腹腔压力等，使获得的CVP值并不准确。例如，高非和何茵发现，平卧位时CVP测量值为(14.38±6.73)cmH2O，均高于在15°、30°、45°和60°卧位时测得的CVP，且差异有统计学意义。陈淑静分析不同呼气末正压(PEEP)与CVP关系时指出：PEEP为0时，CVP值为(9.21±3.22)cmH2O，PEEP为6 cmH2O时，CVP值为(11.40±2.91)cmH2O，PEEP 12 cmH2O时，CVP值为(14.11±2.82)cmH2O，可见不同PEEP水平可影响CVP。在监测CVP时需要充分考虑其影响因素，以动态观察为宜。
3.2 CVP无法准确预测容量反应性
谢宇颖等通过对感染性休克患者进行PiCCO监测，对比CVP与全心舒张末期容量指数(global end-diastolic volume index，GEDVI)对循环血容量的判断价值，结果提示以GEDVI为金标准，GEDVI低于680 ml/m2 为低血容量，CVP判断低血容量的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别是4%、100%、100%、64%。GEVDVI高于800 ml/m2 为高血容量，CVP对高血容量判断的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别是17%、55%、21%、48%。且CVP与GEDVI无显著相关性 (r＝－1.57；P＝0.099)。可见CVP评价低血容量具有一定价值，但容量变化不大时可靠性下降，不能准确地测定容量状态。
并且，CVP预测容量反应性不够灵敏。李红岩等选择CVP>20 cmH2O的脓毒性休克患者，进行连续性血液净化(continuous blood purification，CBP)时发现：CBP净超量达10ml/kg时，心输出量较治疗前明显改善，而此时CVP无明显改变；在CBP净超量达18 ml/kg时，CVP较治疗前才开始下降。
因此，不能仅靠CVP水平指导液体复苏，应该结合其他指标全面评估患者液体状态。段军等提出CVP联合超声目测左室射血分数预测感染性休克患者容量反应性，可提高CVP预测准确性。该试验通过对83例感染性休克患者进行容量负荷实验(生理盐水500 ml，30 min)，定义容量负荷试验前后心脏指数变化≥15%为有容量反应性，并且以CVP<8 cmH2O或左室射血分数≥50%为阈值判断容量反应性，发现单独使用CVP来判断容量反应性，受试者工作特征曲线下面积为0.646(95%CI 0.449－0.711，P＝0.219)，敏感度70.7%，特异度71.4%。而联合使用CVP和超声来判断容量反应性时，受试者工作特征曲线下面积为0.817(95%CI 0.681－0.872，P＝0.001)，敏感度76.3%，特异度88.2%。
4 展望
综上所述，CVP在指导ACF治疗上仍具有一定的价值，但CVP作为压力参数，具有相对局限性。不主张完全放弃监测CVP，而应该侧重于将CVP与其他指标相结合，全面动态监测指标变化，以此来反映容量状态，更好地指导临床治疗。